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天天中彩票注册登录 :研究阐明了原发性结直肠

2019-05-09 12:31:26 医疗科技168℃

  研究阐明了原发性结直肠肿瘤如何促成前转移“生态位”的形成

  2017年5月10日

  原发性结直肠肿瘤分泌VEGF-A,在远处诱导CXCL1和CXCR2阳性骨髓衍生抑制细胞(MDSC)募集,并为未来的转移建立壁龛,南卡罗来纳医科大学(MUSC)研究人员在线发表的一篇文章报道由Cancer Research于2017年4月28日发布。肝脏浸润的MDSC有助于绕过免疫反应并促进新位置的肿瘤细胞存活。该研究阐明了原发性肿瘤促成转移前生态位形成的机制,并提示CXCR2拮抗剂可以减少转移。

  最近的癌症研究表明,在新肿瘤发生之前,在远离原始肿瘤的部位形成了转移前的“壁龛”。在结肠直肠癌(CRC)中,这些支持性微环境在优选的二级器官中形成,例如肝和肺,并促进转移性肿瘤细胞的定植,存活和生长。然而,负责形成这些转移前“壁龛”的机制,包括原发性肿瘤可能发挥的作用,尚不清楚。对于更好地理解CRC转移的机制至关重要,因为它是美国癌症死亡的第二大原因,并且晚期病例的患者经常死亡,因为目前对广泛转移的疾病的治疗无效。

  由MUSC医学院院长兼生物化学与分子生物学教授Raymond N. DuBois,博士,博士领导的MUSC研究人员现已阐明了原发性CRC肿瘤如何促成前转移“生态位”的形成。

  “在远处器官中发生转移需要某种引发的想法 - 在未来的肿瘤位置存在某种活动 - 并不新鲜。但大多数研究都集中在生长因子,趋化因子和促炎细胞因子上。在转移之前,在远处器官中观察免疫细胞活性的工作并不多,“杜波依斯解释道。 “我们知道原发性肿瘤中免疫细胞的类型和密度在进展中起作用。例如,当肿瘤中存在更多未成熟的骨髓细胞时,它变得对免疫攻击具有抗性。但我们不知道在转移模型中会发生什么。“

  为了探索这一领域,该团队首先评估了原发肿瘤的存在是否影响了小鼠转移前肝和肺组织中的免疫细胞谱。他们发现原发性盲肠肿瘤的存在导致MDSCs在转移开始前开始浸润肝脏。从这一发现中反过来,他们使用了一系列实验来揭示导致MDSC渗透的事件链。

  

  相关故事研究展示了动物如何记住和定位食物来源与更大的同理心相关的轻度摇头丸使用,创伤后应激障碍研究发言人为植入物设计和患者特异性计划发布新软件因为CXCR2对于将MDSCs从血流中吸出并转向CRC肿瘤和结肠粘膜是必不可少的。研究小组开始在小鼠肝脏组织中寻找CXCR2及其配体(CXCL1,CXCL2和CXCL5)。研究小组不仅发现配体CXCL1将MDSCs从血液中吸引到转移前的肝组织中,而且CXCR2拮抗剂的使用也抑制了CXCL1的趋化性。这表明CXCR1是CXCL1诱导MDSC肝脏浸润所必需的。换句话说,需要CXCL1-CXCR2轴将MDSC募集到肝脏。重要的是,他们还发现肝脏浸润的MDSC分泌促进癌细胞存活和转移性肿瘤形成的因子,而不会引起先天性和适应性免疫应答。

  接下来,因为已知VEGF在肺癌中诱导CXCL1表达,研究小组检查了CRC肿瘤分泌的VEGF是否也调节CXCL1表达。他们的结果表明原发性CRC肿瘤细胞分泌VEGF-A刺激巨噬细胞产生CXCL1。有趣的是,尽管VEGF-A敲低抑制了肝转移,但它并未影响原发肿瘤的生长。

  “我们没想到在任何癌细胞到达现场之前发现原发性肿瘤可能影响远端器官,”杜波依斯说。 “我们惊讶地看到在单个转移细胞停留之前这些变化。”

  总之,这些研究表明,原发性CRC肿瘤分泌的VEGF-A刺激巨噬细胞产生CXCR1,CXCR1将表达CXCR2的MDSC从血流中募集到健康的肝脏组织中。然后,MDSC创造了一个转移前的“利基”或微环境,癌细胞可以在其中生长形成新的肿瘤。这些结果首次证明原发性肿瘤中的细胞有助于形成促进疾病传播的远端转移前“壁龛”。

  “现在我们知道原发性肿瘤在转移前远程运动,我们应该能够抑制这一过程并对生存产生积极影响”。杜波依斯解释道。 “我们现在知道涉及哪些分子和免疫细胞,如果我们破坏CXCL1-CXCR2轴,我们可以减少疾病的传播。抗体和小分子都可以抑制这种途径,但它们尚未被优化。我希望这些发现能加速CXCR2通路抑制剂的开发。

  资料来源:南卡罗来纳医科大学

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